УДК 57.053+612.352.122
И.Б. Заводник, Е.А. Лапшина, И.К. Дремза, В.Т. Чещевик,
Н.И. Прокопчик, С.В. Забродская, В.А. Аверин.
БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ
Научно-производственный центр «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», Гродненский государственный университет имени Янки Купалы, Гродненский государственный медицинский университет
Среди наиболее распространенных болезней цивилизации, принимающих масштаб эпидемий, можно выделить: диабет, нейро-дегенеративные расстройства, остеохондроз, метаболический синдром. В основе проявлений метаболического синдрома (и ряда других болезней цивилизации) лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая гиперинсулинемия. Дисфункция митохондрий, гиперпродукция оксида азота и реактивных форм кислорода играют важную роль в развитии диабетического и токсического поражения печени. Мягкое разобщение митохондрий, использование внутримитохондриальных антиоксидантов и биоэнергетических субстратов для коррекции дисфункции митохондрий представляет перспективный терапевтический подход в коррекции многих патологических состояний.
Действующие в современном развитом обществе многочисленные факторы – чрезвычайное ускорение темпа жизни, глобализация всех процессов, техногенные катастрофы, антропогенная нагрузка на окружающую среду и стрессогенная нагрузка среды и общества на человека, постоянный контакт с токсическими химическими соединениями, в том числе лекарственными средствами, электромагнитное и радиоактивное излучения, изменение характера питания и образа жизни в течение одного поколения, нарушения естественных биоритмов, и многое другое – привели к появлению целого ряда новых заболеваний и изменению характера течения известных заболеваний. В последние 30–40 лет выделяют группу так называемых болезней цивилизации (или болезней научно-технического прогресса), к которой относят широко распространенные хронические патологии сердечно-сосудистой, пищеварительной, иммунной, эндокринной систем, нейродегенеративные расстройства. Среди наиболее распространенных болезней цивилизации, принимающих масштаб эпидемий, можно выделить:
– диабет – клинический симптомокомплекс, обусловленный первичной или вторичной инсулиновой недостаточностью, сложное полифункциональное заболевание, характеризующееся многообразными метаболическими нарушениями, гипергликемией, глюкозурией, развитием ранней микро- и макроангионатии. По различным источникам в мире насчитывается от 120 до 180 млн. больных диабетом, что составляет 2-3 % от всего населения планеты;
– дисбактериоз – нарушение состава микрофлоры кишечника, что создает фон для развития многих хронических заболеваний;
– аллергии;
– атеросклероз – на сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания являются главной медико-социальной проблемой, причиной преждевременных летальных исходов (около 55 % эпизодов), инвалидности (примерно в 43 % случаев) и временной нетрудоспособности (около 9 %) среди населения экономически развитых стран;
– остеохондроз позвоночника – заболевание человека как биологического вида, связанное с прямохождением в условиях современной жизни и являющееся причиной нарушения жизнедеятельности других органов и систем (вертеброневрологические поражения по количеству больных вышли на третье место после сердечно-сосудистой и онкологической патологии);
– метаболический синдром (синдром Reaven, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром X) – увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемия, которые вызывают развитие нарушений углеводного (гипергликемия), липидного (дислипидемия, гиперхолестеринемия), пуринового обмена, артериальная гипертензия, достоверно коррелирующая с повышенной жёсткостью артериальной стенки (в индустриальных странах распространённость метаболического синдрома среди лиц старше 30 лет составляет 10–20 %).
В основе всех проявлений метаболического синдрома (и ряда других болезней цивилизации) лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая гиперинсулинемия.
В число наиболее распространенных патологий современного общества входят инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Учитывая угрожающий рост заболеваемости сахарным диабетом и цену, которую необходимо платить за поддержание здоровья общества, важно понять патофизиологические механизмы этих заболеваний и причины столь угрожающего их распространения, а также разработать меры, позволяющие предотвратить распространение патологии.
Эпидемиологические исследования подтверждают, что причиной клинически регистрируемого повреждения тканей при сахарном диабете является прогрессирующая гипергликемия, наиболее важный фактор риска последующих макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии. Сопровождающие гипергликемию окислительный стресс и нарушение биоактивности оксида азота играют важную роль в патогенезе как сахарного диабета, так и его отдаленных осложнений. Механизмы, приводящие к образованию активных форм кислорода и азота и к окислительному стрессу, включают метаболический стресс, обусловленный нарушением энергетики клетки, аутоокисление глюкозы, синтез провоспалительных медиаторов, неферментативное гликозилирование белков и липидов. Необходимо подчеркнуть, что повреждение тканей при сахарном диабете связано с метаболическими изменениями, происходящими на клеточном и молекулярном уровне: развитие сахарного диабета типа I и его проявления связаны с дисфункцией β-клеток поджелудочной железы и нарушением секреции инсулина, тогда как при сахарному диабете типа II изменена чувствительность рецепторов клеток-мишеней к инсулину (резистентность к инсулину), нарушено потребление глюкозы тканями. В основе метаболического гомеостаза глюкозы лежат два «зеркальных» клеточных сигнальных каскада: инсулинзависимое потребление глюкозы (IMGU, insulin-mediated glucose uptake) в клетках мышечной ткани, печени, сердца и стимулируемая глюкозой секреция инсулина (GSIS, glucose-stimulated insulin secretion) в β-клетках поджелудочной железы.
Следует отметить, что наиболее распространенные хронические неинфекционные заболевания, такие, как рак, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, – это возрастные, многофакторные, полигенные заболевания, часто имеющие значительный неферментативный, неметаболический, химический компонент.
Гомеостаз глюкозы, поддерживаемый инсулином, включает рост поглощения глюкозы скелетной мускулатурой и подавление продукции глюкозы в печени. M. Brownlee сформулировал положение о роли окислительного стресса в развитии сахарного диабета в виде гипотезы об унифицирующем механизме (a unifying mechanism), согласно которой дисфункция митохондрий и гиперпродукция супероксидных радикалов митохондриями представляет основной механизм активации связанных с гипергликемией метаболических путей повреждения тканей при сахарном диабете. Хронические поражения тканей, развивающиеся при сахарном диабете и подобных заболеваниях, включают как окислительную модификацию белков, ДНК и липидов активными формами кислорода и азота, так и химическую модификацию белков (и не только) продуктами окисления сахаров и липидов. Молекулярной мишенью активных форм кислорода в клетке служат серин/протеин киназы, в том числе и протеинтирозинфосфатазы (protein tyrosine phosphatase), выступающие в норме как отрицательные регуляторы действия инсулина, катализирующие дефосфорилирование IR (рецептор инсулина, insulin receptors) и IRS (субстрат рецептора инсулина, insulin receptor substrates) белков.
В настоящей работе рассмотрены механизмы дисфункции митохондрий клеток печени крыс при стрептозотоцин-индуцируемом сахарном диабете и острой хронической интоксикации, и выяснена возможность коррекции митохондриальных нарушений природными соединениям – антиоксидантом мелатонином, энергетическим субстратом сукцинатом, комплексом растительных полифенолов (антоцианидины клюквы).
Экспериментальный стрептозотоцин-индуцируемый диабет у крыс (30 дней) приводил к выраженному нарушению функциональной активности митохондрий клеток печени крыс: мы наблюдали выраженную активацию α-кетоглутаратдегидрогеназы (на 60 %, p < 0.05), что коррелировало с ростом содержания мочевины в плазме крови крыс, уменьшение скорости базального (эндогенного) потребления кислорода (V1) на 15–20 %. В случае использования сукцината в качестве респираторного субстрата скорость субстрат-зависимого дыхания (V2) и скорость дыхания после фосфорилирования АДФ (V4) не изменялись, но скорость АДФ-стимулированного дыхания (V3) уменьшалась на 25 % (p<0,05). Соответственно, значения коэффициентов акцепторного (V3/V2) и дыхательного контроля (V3/V4) также значительно уменьшались (на 25 %, p<0,01 и на 27 %, p<0,01, соответственно). Обращает на себя внимание тот факт, что коэффициент фосфорилирования (АДФ/O) не изменялся при диабетическом поражении печени, свидетельствуя, вероятно, о сохранении эффективности потребления кислорода митохондриями печени при диабете, несмотря на повреждение компонентов дыхательной цепи. Диабет сопровождался значительным возрастанием уровня оксида азота в плазме крови (на 50 %) и в ткани аорты (на 30 %), лизисом гепатоцитов. Введение мелатонина (10 мг/кг массы тела, в/б) либо сукцината (50 мг/кг) в течение 30 дней диабетическим животным существенно повышало скорость дыхания V3 в случае сукцинат- и глутамат-зависимого дыхания. Соответственно, значения коэффициентов акцепторного и дыхательного контроля для диабетических животных, получавших мелатонин, не отличались от таковых для контрольных животных, а коэффициент АДФ/O повышался относительно групп контроля и диабета, свидетельствуя о повышении эффективности процесса фосфорилирования в митохондриях. Введение мелатонина регулировало активность ферментов антиоксидантной защиты, демонстрировало мягкий гипогликемический эффект, приводило к уменьшению уровня NO в плазме и аорте крыс до значений контроля, в значительной степени предотвращало нарушения активности ферментов окислительной и неокислительной ветвей пентозо-фосфатного пути.
Химическая конкуренция между реакцией гликозилирования белков высокими концентрациями глюкозы при диабете и реакцией ацетилирования белков ацетилсалициловой кислотой приводила в нашем эксперименте к уменьшению уровня гликозилирования белков при длительном введении ацетилсалициловой кислоты диабетическим животным, нормализовала активность ряда ферментативных систем печени.
В наших экспериментах хроническая интоксикация животных тетрахлорметаном (1.5 г/кг, 2 раза в неделю, 30 дней) сопровождалась ингибированием сукцинатдегидрогеназы (на 15 %, p < 0.05), разрушением наружной мембраны митохондрий вследствие чрезмерного расширения межкристного пространства, образованием крупных вакуолей. Интоксикация вызывает выраженную дискомплексацию долек печени, нарушение их балочного строения. В гепатоцитах повсеместно определяется резко выраженная гидропическая дистрофия с исходом в баллонную, а также мелкокапельная жировая дистрофия, некробиоз и апоптоз гепатоцитов. В то же время возрастание скорости сукцинат-зависимого дыхания (V2, на 25 %, p < 0.05) и содержания митохондриального глутатиона (на 60 %, p < 0.05) свидетельствовали об адаптации биоэнергетики клетки к новому состоянию. Длительное введение мелатонина (10 мг/кг, 30 дней), сукцината (50 мг/кг, 30 дней), антоцианидинов клюквы (70 мг/кг, 30 дней) препятствовало развитию морфологических трансформаций митохондрий печени крыс и токсического поражения печени, оказывало гепатопротекторный эффект, снижало интенсивность воспалительных реакций, способствовало усилению регенераторных процессов в печени.
Дисфункция митохондрий, гиперпродукция оксида азота и реактивных форм кислорода играют важную роль в развитии диабетического и токсического поражения печени. Мягкое разобщение митохондрий, использование внутримитохондриальных антиоксидантов и биоэнергетических субстратов для коррекции дисфункции митохондрий представляет перспективный терапевтический подход в коррекции многих патологических состояний.
Among the disorders of civilization one should note: diabetes, osteochondrosis, neurodegenerative disorders and metabolic syndrome. Insulin resistance and hyperinsulinemia is the basis of the all features of the metabolic syndrome and other most common disorders. Homeostasis of glucose is maintained by metabolic effects of insulin. Mitochondrial dysfunction is the principal mechanism of liver damage under diabetes or intoxication. The mitochondria dysfunctions associated with diabetes or intoxication are partially remedied by succinate, antocyanidins or melatonin administration.
